在腮腺肿瘤天然抗体医疗域，腮腺组织细胞激活卡基因组3（LAG3）看作继PD-1、CTLA-4后的其次大天然抗体查点，其功用改善机制化持久悬而未决。过去实验异常于缺少可以手机信号读数和配体功用的法律纠纷，没办法确立LAG3怎么才能能够配体联系激发压制性功用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell刊物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，进行泛素化呈现组学与举重若轻度球高蛋白组学的广度资源整合，内容中第一次建模了LAG3促活的新动态呈现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体根据勾起LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化遮盖组学技术应用，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体依照介导LAG3的更快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非化学降解性泛素化激活开通LAG3功能表

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了泛素化能够服务器位阻危害膜运用、降低调节电磁波的分子结构逻辑思维。

图2 泛素化以不依耐核蛋白水解反应的形式调结LAG3工作

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家庭E3无线连接酶的重复调节

利用TurboID周围箭头球核苷酸组学技能（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和限制工作

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

食草动物模板与临床药学转换成使用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表答高的客户T上皮细胞哀竭标准TOX可观调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为胃癌免疫检测的治疗中的潜在的微生物标示物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本论述方案经过泛素化体现组学重置动态性表现旋转开关、球蛋白质含量组学解密E3接酶网格，设计表明了LAG3刺激的碳原子结构方法。某一技术工艺成果不只为免役力排查点制度论述方案提供了了两组学兼容合并的技术工艺模版，会比较靶向药剂泛素化环路的药剂开放及客户分类攻略奠定根基了碳原子结构根基。末来，对于泛素化环路的药剂选择或拆除型抗原开放，即将上升替换成免役力排查点方法的为了响应短板，为招商精准癌肿免役力诊治加入新机械能。

拜谱个人总结

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对比专著：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014